郑和回国仅一年，1412年冬，朱棣再次命令郑和率领船队做更远的航行，这次出使的目标是忽鲁谟斯国。
1413年春，郑和统领船队，前往忽鲁谟斯国，航行了一年，总算在次年（1414年）到达忽鲁谟斯国。郑和赐给国王以及诸位大臣绮罗绸缎等珍贵物品，忽鲁谟斯国君臣非常高兴，马上派出使者随郑和船队出使中国，并奉献宝马。
1415年，郑和归国途中，路过苏门答腊。苏门答腊正逢内乱，国王宰奴里阿比丁趁机向明帝国舰队司令郑和申诉，请求援助。郑和领兵擒获苏斡剌，押解回南京。1415年7月，郑和返回南京，朱棣处死苏斡刺。
1416年，非洲东南海岸的木骨都束、卜剌哇（今索马里境）等几个非洲国家以及阿丹（也门业丁，位于阿拉伯半岛，是贸易中心）使臣随忽鲁谟斯国使臣到中国朝贡。12月，朱棣命令郑和为钦差大臣，率领船队跟随各个使臣，到他们的国家进行赏赐。